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CAR-T 细胞疗法是一类创新的癌症免疫疗法，在白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等血液类癌症中取得了令人瞩目的强大疗效。目前，FDA 已经批准了 6 款 CAR0T 细胞疗法上市。除了用于治疗癌症以外，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的Georg Schett教授还是用 CAR-T 细胞疗法成功治疗了系统性红斑狼疮和抗合成酶抗体综合征这两种自身免疫疾病。重症肌无力（Myasthenia Gravis，MG）是一种神经系统的自身免疫性疾病，最常见的原因是身体的免疫系统攻击了神经细胞与肌肉信息交流处的蛋白，导致肌肉无力。CAR-T 细胞疗法可能会产生严重副作用，这对于晚期癌症患者而言能够接受，但对重症肌无力这种慢性自身免疫性疾病而言似乎不值得冒险。通常情况下，通过向 T 细胞递送并整合 DNA 来构建 CAR-T 细胞，这导致递送的 DNA 在 T 细胞中持续存在，且会随着细胞分裂而复制，这可能导致放大效应和严重副作用。为了避免 CAR-T 细胞疗法的这种副作用，Cartesian Therapeutics 开发了一种使用 mRNA代替 DNA 对 T 细胞进行重编程改造的新平台——RNA Armory®，递送的 mRNA 不会在 T 细胞基因组中整合，因此不会随细胞分裂而复制。这种基于 mRNA 的 CAR-T 细胞疗法是一种短期疗法，需要多次重复注射。Cartesian 公司开发的名为 DESCARTES-08的疗法，是首个基于 RNA 的 CAR-T 细胞（rCAR-T）治疗自身免疫性疾病的新疗法，并首次推进到了临床试验中，这项临床试验旨在确定理想剂量，以有效减轻重症肌无力患者的肌肉无力症状，并将副作用降到最低。近日，加州大学欧文分校、北卡罗来纳大学教堂山分校、迈阿密大学和 Cartesian公司的研究人员合作，在TheLancetNeurology期刊发表了题为：Safety and clinical activity of autologous RNA chimeric antigen receptor T-cell therapy in myasthenia gravis (MG-001): a prospective, multicentre, open-label, non-randomised phase 1b/2a study的研究论文【1】。在这项前瞻性、多中心、开放标签、1b/2a 期临床研究中，基于 mRNA 的 CAR-T 细胞疗法提供了更持久地减轻重症肌无力症状的潜力，并且耐受性良好，患者没有出现明显不良反应。CAR-T 细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面非常有效，但治疗相关毒性，以及治疗前需要进行淋巴细胞清除（清髓），限制了它们在自身免疫性疾病患者中的应用。为了探索 CAR-T 用于自身免疫性疾病患者的治疗，并提高其安全性，研究团队使用了 mRNA 而不是传统的 DNA 来改造 CAR-T 细胞（rCAR-T），以靶定浆细胞上表达的 B 细胞成熟抗原（BCMA）。为了测试这一方法的适用性，研究团队使用 rCAR-T 治疗重症肌无力患者，这种神经系统自身免疫疾病部分由表达自身抗体的致病性浆细胞介导。在这项临床试验中，共 14 名患有广泛性重症肌无力的患者接受了不同剂量的 rCAR-T 细胞疗法（Descartes-08），靶向产生重症肌无力抗体的细胞，治疗前未进行淋巴细胞清除（清髓）。在 1b 期试验中（3 名患者），患者接受了三次剂量上升的治疗，以确定最大耐受剂量。在 2a 期试验中（11 名患者），患者接受了 6 次最大耐受剂量的治疗（每周一次），主要终点是该疗法安全性和耐受性，次要终点是评估接受治疗的患者的疾病严重程度和生物标志物。结果显示，3 名患者在治疗后完全或近乎完全症状消除，这种效果在治疗后六个月仍在持续。还有另外 2 名患者不再需要慢性静脉注射免疫球蛋白治疗（重症肌无力的病情严重患者的治疗手段）。治疗过程中没有出现剂量限制毒性、细胞因子释放综合征或神经毒性，常见的不良事件有头痛（6/14）、恶心（5/14）、呕吐（3/14）和发烧（4/14），这些不良事件在输注后 24 小时内消退。总的来说，在这项首次针对自身免疫性疾病的 rCAR-T 细胞疗法临床试验中，Descartes-08 总体上是安全且耐受性良好的。在输注后长达 9 个月的随访中，重症肌无力严重程度量表显示了有临床意义的下降。这提示了rCAR-T 细胞疗法可作为一种潜在的治疗重症肌无力和其他自身免疫性疾病的新方法，值得进一步研究。Cartesian 公司总裁兼 CEO Murat Kalayoglu 博士表示，我们在临床试验中看到了 Decartes-08 治疗带来的深刻、持久的反应，这种反应在治疗后至少持续了 6 个月时间。公司现在已经开始了一项更大规模的随机、安慰剂对照临床试验，这也是首次针对工程化过继细胞疗法进行此类研究。